Del original en idioma Ingles:
Dr. Günter Scheuerbrandt
Im Talgrund 2
D-79874 Breitnau
Alemania
Tel.: +49-7652-1777, Fax: +49-7652-91813-13
e-Mail: gscheuerbrandt@t-online.de
Internet: http://www.duchenne-information.eu
Para TREAT-NMD Neuromuscular Network:
Institute of Human Genetics
Newcastle University
Newcastle upon Tyne, NE1 3BZ
Reino Unido
e-Mail: info@treat-nmd.eu
Internet: http://www.treat-nmd.eu
Traducción y adaptación bajo permiso del autor
por:
Ricardo Rojas C.
Esta entrevista fue grabada en Filadelfia por mí, Guenter Scheuerbrandt
PhD., el 19 de Julio de 2008, en la reunión anual del PPMD, el Parent Project
Muscular Dystrophy Norteamericano. El siguiente es un texto editado y versión
abreviada de la entrevista hablada. Ha sido aprobado por el Dr. Platenburg para
la información de los pacientes, sus familias y cuidadores. Mis preguntas están
escritas en cursiva, las respuestas del Dr. Platenburg en letra normal. Los
capítulos sobre la prueba clínica en Holanda, tal como aparecieron en mi último
informe, "Enfoques de investigación para una terapia de distrofia muscular
Duchenne" se muestran al final de este texto y deben leerse como una
introducción a esta entrevista.
En esta entrevista, no debemos repetir lo que ya he explicado acerca de la
omisión de exón en mi último informe de investigación de Duchenne, sino más bien
hablar sobre el futuro, un mayor desarrollo de esta técnica, que parece sera el
más lejano de todos los enfoques de investigación.
La prueba sistémica de omisión de exón. Ahora, ustedes han terminado
la primera prueba clínica local, y están empezando la prueba sistémica.
Sí, hemos iniciado la prueba sistémica en mayo de este año.
Los chicos reciben el oligonucleótido en antisentido, AON, para omitir el exón
51 con inyecciones subcutáneas, bajo la piel. Esta prueba es un estudio de dosis
escalada donde probaremos diferentes niveles de dosis, de medio a diez
miligramos por kilogramo de peso corporal, se inyecta una vez por semana durante
cinco semanas.
He calculado que para un niño de 30 kg que reciba 10 mg/kg
significará 300 mg cada semana.
Sí, 300 mg a la dosis mas alta, esto no sería más sustancia
de lo que un comprimido de aspirina tiene. Comenzamos con la dosis más baja, y
si es segura para pasar a la siguiente dosis, lo haremos. Cada semana, otro de
los 12 niños tendrá la primera de sus cinco inyecciones. Y tenemos el permiso
para ampliar el estudio con otros tres chicos si queremos optimizar mejor el
nivel de dosis. La inyección subcutánea se ha elegido, porque esa sería la
manera más cómoda de aplicar el medicamento, y el médico de familia puede
hacerlo.
Y al final de la prueba, cuando se ha pasado a través de
todos los niños, usted tiene que esperar a que distrofina acortada aparezca.
¿Eso significa que usted tendrá que hacer biopsias?
Sí, vamos a hacer biopsias, sin embargo no en todos los
chicos antes de la prueba, pero en cualquier caso después.
Y ¿Los chicos son todos de alrededor de los centros de
estudio en Suecia, Bélgica, y Leiden? Yo pregunto porque estoy a menudo
recibiendo preguntas de las familias en Polonia, Pakistán, y otros lejanos
países: "¿No podemos tomar parte también?"
El protocolo tiene criterios de inclusión. Son los doctores
quienes nos dicen que tanto un niño está incluido o no. Por lo tanto, es el
investigador que toma la decisión. No tengo algo que decir sobre eso. Nuestra
empresa es sólo el patrocinador. Si un niño se alistó en un hospital local cerca
de un centro de estudio, entonces hay una buena oportunidad de que él sea
incluido. Los chicos necesitan estar en una instalación del hospital. Usted no
puede volar en ellos desde Afganistán.
Y de todos modos, al menos en las pruebas locales, no se
esperaba un beneficio clínico. Pero aquí después de la inyección sistémica,
¿Puede haber mejoría funcional?
Sí, podría ser, eso espero.
Según entiendo, ustedes intentan alcanzar alrededor del 20% al 30% de la
cantidad normal de distrofina.
Yo sería muy feliz, si obtenemos eso.
En el estudio local, encontraron sólo alrededor del 3% al 12% de la cantidad
normal en el resto de las fibras musculares.
Sí, pero creo que es muy difícil de comparar. En el estudio
local, sólo había una única inyección, es muy localizado. Cuando usted toma una
biopsia después del tratamiento, se obtiene una gran cantidad de tejido muscular
sin tratar del sitio de la inyección. Por lo tanto, estos resultados podrían ser
una subestimación. Y podría haber un montón de otras cosas que podían haber
interferido con el análisis. Este primer estudio mostró que la omisión de exón
funciona en el músculo de un niño. No repetiremos el estudio, estamos contentos
con los resultados, y ahora el desarrollo real comienza. Y esperamos un
beneficio clínico con la prueba sistema.
Los siguientes exones a ser omitidos. En todos los niños que tomen
parte en esta prueba sistémica se necesita omitirse el exón 51. ¿Qué exones
serán los próximos cuya omisión se desarrollará?
Tenemos dos moléculas en antisentido en desarrollo para
omitir los exones 51 y 44. Mientras financieramente podamos hacerlo, vamos a
desarrollar hasta la etapa de concepto, que uno ve beneficio. Y luego también
hemos identificado AON's para omitir otros exones que necesitan ser
desarrollados, además de los dos. En esta lista inicial son los exones 43, 45,
46, 50, 52 y 53. Ya han hecho los AON's para cada uno de ellos.
¿Qué hay de los otros exones, especialmente los que están
al comienzo del gen de la distrofina?
No puedo excluir cualquier exón que no este en la lista
inicial. Es necesario que usted tenga una lista inicial para mirar hacia el
futuro. Tenemos un concepto, y que se ha presupuestado, y que tomara a tantos
exones si podemos hacerlo, es una cuestión de finanzas y personas.
Sin embargo, la propia prueba actualmente se está
realizando en tres centros clínicos ¿Son las personas de allí pagadas por su
empresa?
No, ellos son empleados de los hospitales, pero contribuimos
con los gastos de la prueba.
¿Qué tanto la prueba sistémica costo a su empresa?
Millones de euros.
La siguiente prueba clínica. ¿Qué hay de repetir inyecciones más
tarde? ¿Verán esta cuestión también cuando se este realizando la presente
prueba?
Esa será la siguiente fase, una fase IIb de prueba. Pero no
esta aún plenamente planificada. No tuvimos ninguna discusión con los
reguladores a los cuales todavía tendremos que preguntar de nuevo para su
aprobación. Esa nueva prueba será la prueba pivotal en la que vamos a tratar
muchos más niños, alrededor de 100, por lo menos seis meses.
¿Cuánto tiempo va a tomar la presente prueba y la nueva
prueba IIb?
La presente prueba tomará aproximadamente hasta finales de
este año y la prueba IIb, creo tomara al menos nueve meses. Pero después de que
se realicen las inyecciones de la presente prueba, los resultados han de ser
analizados antes de que podamos comenzar con la gran prueba IIb.
¿Cuándo los AON's estarán listos? ¿Recuerda nuestra primera entrevista
acerca de la omisión de exón en Mónaco en 2004, cuando el profesor Gertjan van
Ommen dijo, que tomaría unos 10 años - que seria el 2014 - hasta que los
primeros AON's estén listos para los pacientes? ¿Es más o menos realista?
Creo que es realista. Pero creo que si tenemos el apoyo de
los reguladores y los datos son lo suficientemente buenos para que podamos
realmente mostrar un claro beneficio, entonces puede fácilmente ser un poco más
rápido.
Las autorizaciones necesarias. ¿Basta con la aprobación de los
reguladores holandeses, o también de otros?
Para las pruebas, sí. Pero para llevar el producto al
mercado, tenemos que ir a través de la EMEA y la FDA americana.
Todavía hay una discusión sobre si todo el procedimiento
de autorización será necesario para cada AON solo o no. ¿Hay alguna esperanza de
que una aprobación general sea suficiente?
El presente programa total será de dos productos. Si estos
son seguros y eficaces, entonces vamos a tratar de convencer a los reguladores
que debería haber una posibilidad para la vía rápida los demás, para acortar el
procedimiento para los que vendrán después de los exones 51 y 44.
Y, ¿Que incluyen más de la lista inicial?
En principio, sí.
La producción de los AON's. ¿Quien produce los AON's? Creo que, una
vez usted me dijo que se están realizando por su empresa.
Parte de la producción es realizada por grupos externos en
los Estados Unidos. Y parte de ella se puede hacer en el futuro por nuestra
empresa.
Por lo tanto, este va a ser realmente su primer producto
para la terapia de DM Duchenne.
Creemos que la tecnología también puede aplicarse a otras
enfermedades. Por lo tanto, estamos desarrollando moléculas y posibilidades de
tratamiento para la distrofia miotónica, atrofia muscular espinal, y la
enfermedad de Huntington, que posiblemente pueden ser tratadas por la
interferencia del empalme del ARN. Pero esas están más en una etapa temprana de
investigación. Los AON's contra Duchenne serán nuestros primeros productos de
entrar en la clínica.
El precio de los AON's. ¿Sabe usted algo sobre el costo? Usted
necesitará kilogramos de los AON's en forma pura. Por ejemplo, ¿cuánto va el
costo de una inyección, o un tratamiento para un mes o un año?
El precio depende de muchos factores: en la forma en que
usted introducirá los productos, cuánto dinero hemos invertido, y en muchas más
cosas. Sería difícil para mí dar cifras. Pero no va a ser realmente barato el
tratamiento. Hay que ser realista. Quiero decir, estamos invirtiendo mucho, pero
si el beneficio esta allí, un alto precio valdrá la pena.
Pero hasta donde yo entiendo, en nuestro sistema de seguro
médico en Alemania, si un tratamiento es demostrado eficaz y ha sido aprobado,
los seguros tienen que pagar, aunque sea muy, muy caro.
Es lo mismo en muchos otros países, también en Holanda.
La comercialización de los AON's. Una vez calcule que hay
aproximadamente medio millón de chicos con Duchenne viviendo en el mundo.
¿Cuántos de ellos necesitan la omisión del exón 51?
15% de todos los niños necesitan la omisión del exón 51. Eso
sería 75,000, pero para ser realistas, yo diría que el mercado inicial será de
unos 10,000.
¿Tiene previsto vender los AON's ustedes mismos, o van a
tener distribuidores?
Esa es nuestra ambición, sí. Pero la posibilidad de asociarse
con otras empresas aún está allí. Vamos a tratar de poner el producto en la
medida de lo que podamos. Pero nunca se sabe cómo van estas cosas.
La estructura de las nuevas distrofinas. Ahora la pregunta acerca de
los diferentes tratamientos de omisión de exón para diferentes deleciones.
Ustedes tendrán diferentes proteínas acortadas en los niños con diferentes
deleciones. ¿Saben ustedes que distrofinas acortadas se producirán?
Sabemos de algunas de ellas, especialmente las que se
produjeron en los niños tratados en la primera prueba. Pero no conocemos todas
las que se producirán en otras omisiones, y si realmente todas ellas darán lugar
a síntomas Becker.
Multi-omisión de exón. Muchos pacientes necesitarán que más de un exón
sea omitido. ¿Están trabajando también en la multi-omisión de exón? Hay una
propuesta teórica que omitir los 11 exones entre el 45 a 55 sería una terapia
para el 63% de todos los pacientes con DM Duchenne. Y el profesor Terry
Partridge está trabajando con perros distróficos que necesitan multi-omisión de
exón.
Sí, pero un perro es un perro. Estamos trabajando en
multi-omisión de exón también, pero es muy retador. La omisión de 11 exones a la
vez sería grande. Si tuviéramos una buena combinación para hacer eso, un cóctel
de AON's, podríamos hacerlo. Hasta ahora, no tenemos nada disponible que
funcione.
Los dos tipos de AON. Ustedes están trabajando con los 2'O-metilos.
¿Cuál es la razón para usarlos cuando los británicos y Steve Wilton piensan que
los morfolinos son más eficaces? Pero no entran en el corazón, sólo, quizás,
cuando se irradia el corazón con ultrasonido.
La razón para nosotros es que tuvimos que tomar una decisión
sobre la base de datos que teníamos en el momento en que comenzó, y los datos
fueron que los 2'O-metilos trabajaron muy bien en nuestras manos. Combinado con
el hecho de que pueden producirse fácilmente y bastante barato, tomando la
decisión de avanzar con ellos, porque el proceso de desarrollo de productos es
muy complejo y muy largo y costoso. Usted no cambia su estrategia todos los
días. Lo que hacen otros, es la optimización. Si hay realmente una mejor manera
de hacerlo, entonces yo estaría abierto a ello. Pero entonces sería como cuando
empezamos hace tres años. Por lo tanto, estamos comprometidos a avanzar con los
2'O-metilos que, por cierto, estamos optimizando, también.
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Omisión de exón (Exon Skipping), una terapia para distrofia muscular
Duchenne.