Del original en idioma Ingles:
Dr. Günter Scheuerbrandt
Im Talgrund 2
D-79874 Breitnau
Alemania
Tel.: +49-7652-1777, Fax: +49-7652-91813-13
e-Mail: gscheuerbrandt@t-online.de
Internet: http://www.duchenne-investigacion.com
Traducción y adaptación bajo permiso del autor
por:
Ricardo Rojas C.
Correos electrónicos de todo el mundo me llegan con muchas preguntas respecto a
mis informes de investigación, pero no puedo responder a todos ellos por
separado. Y debido a que las mismas preguntas o similares son enviadas por
diferentes pacientes y familias, es mejor escribir este texto de preguntas y
respuestas que envió a todas las direcciones de quiénes están en mis listas de
correo. Este texto será actualizado con nuevas respuestas para preguntas
adicionales. También existe en alemán y en ingles también.
Usted probablemente ha leído todos mis informes de investigación, especialmente
los dos últimos sobre las reuniones de los Duchenne Parent Projects en
Cincinnati y Londres en Julio y Octubre del 2006. Aquellos de ustedes que no los
han recibido aún, pueden leer y descargarlos como archivos PDF de la Internet en
www.duchenne-research.com en
inglés, alemán y español. Algunas de las preguntas ya están respondidas en estos
informes.
Estoy respondiendo a las muchas preguntas tan bien como puedo hacerlo. Sin
embargo, no soy un médico sino un bioquímico, por lo tanto, no daré ningún
consejo médico. Pero por varios años, he tenido experiencia en describir los
resultados científicos de la investigación para una terapia de la distrofia
muscular. Esto y la participación en las reuniones de investigación, así como la
comunicación personal con muchos investigadores ayudándome para que escriba mis
informes, y también estas respuestas con ningún o pocos errores. Pero ninguna
garantía puede ser dada y cualquier responsabilidad jurídica esta excluida. Pero
también estoy pidiendo a todos ustedes, y especialmente los investigadores que
están recibiendo este texto, que me manden comentarios y sugerencias para
adiciones y cambios, si necesario.
Para entender mis respuestas, es a menudo aconsejable para usted comprender un
poco de las bases científicas de la biología celular y de la distrofia muscular
Duchenne. Si usted no esta seguro, por favor lea otra vez las explicaciones en
mis informes. En el siguiente texto, las preguntas, dichas a menudo con otras
palabras por mí, están en cursiva, mis respuestas están en letra normal.
Pruebas clínicas con niños con Duchenne.
Por favor déjenos saber cómo nuestro hijo puede participar en una prueba
clínica. Estamos preparados para hacer todo e ir a cualquier lugar, porque así
el entonces obviamente tendría una oportunidad para una cura.
Las pruebas clínicas con pacientes con Duchenne acaban de empezar en el 2006 en
Columbus/Ohio en los Estados Unidos y en Leiden en Holanda. En Londres y en
Newcastle en Inglaterra, otra más comenzará en el 2007. Usted podrá encontrar
los detalles en mis informes. Solamente muy pocos niños participan en estas
pruebas. Vienen de las cercanías de los centros clínicos porque tienen que ser
evaluados clínicamente repetidamente y deben tener una precisa mutación conocida
en su gen de la distrofina.
Es importante comprender que en estas primeras pruebas,
solamente un solo músculo está siendo tratado a nivel local. Incluso si los
resultados fueran positivos – lo que todos esperamos – p.e., si suficiente nueva
distrofina aparece sin efectos secundarios serios, y si este solo músculo está
funcionando mejor después, entonces, a pesar de esto, los niños no obtendrán
ninguna función benéfica terapéutica. ¡Su distrofia muscular no será curada ni
disminuida su velocidad! Con estas primeras pruebas, uno desea solamente probar
que los nuevos métodos – sobre todo la omisión de exón y transferencia de un
mini- gen - están funcionando realmente. Uno busca solamente una "prueba de
principio".
Solamente cuando esta ha sido demostrada, el próximo paso,
una aplicación sistémica será tratada muy cuidadosamente. P.e., los fármacos
potenciales - oligorribonucleótidos en antisentido, AONs, o virus
adeno-asociados cargados de mini genes - serán inyectados en la circulación
sanguínea para que así puedan alcanzar y tratar todos los músculos. Estas
pruebas sistémicas empezarían no antes de finales del 2007 y serán realizadas
también con pocos niños de las cercanías de los centros clínicos.
Por estas razones, no tiene sentido viajar con el niño
afectado a los centros de prueba desde muy lejos o incluso de otros países para
vivir cerca de ellos por muchos meses. Esto sería mucho muy costoso y no traería
alguna ventaja. Lo mejor que las familias pueden hacer para tener acceso a una
terapia lo antes posible es ser un miembro de una de las asociaciones de
distrofia muscular activas, registrar al niño en los bancos de datos que están
siendo establecidos ahora, y leer informes de investigación actualizados. Si
tengo su dirección de correo electrónico en mis listas de correo, usted recibirá
mis informes de investigación tan pronto como estén listos en inglés, alemán, o
español.
¿Es realmente siempre necesario realizar pruebas clínicas?
Sí, tienen que ser hechas, porque nadie sabe de antemano que tanto algo nuevo,
que quizás trabaja algo positivamente en ratones y perros, hará lo mismo en
niños jóvenes y más viejos con Duchenne.
Un niño no es un ratón grande, y también hay diferencias
entre un perro y un niño pequeño. Si por ejemplo uno da, sin ninguna idea, un
inhibidor de miostatina o miles de millones de virus modificados, con genes de
mini-distrofina, a niños afectados y algo ocurre - el niño empeora mas que antes
o incluso muere - entonces habrá un gran problema y la investigación de terapia
génica entera será interrumpida mundialmente, quizás por años. La investigación
ya está progresando demasiado despacio. Por lo tanto, nada debe ser forzado o
arriesgado. Un nuevo paso hacia una terapia no debe ser iniciado antes de que el
precedente haya dado buenos resultados.
En la edición de la revista Nature del 29 de marzo en la
pagina 474, hay un comentario sobre este tema, del pedido de pacientes de cáncer
desesperados de conseguir un fármaco que solamente ha sido probado en ratas. Los
científicos son de la opinión de que estas personas también, quiénes tienen aun
menos tiempo que los chicos con Duchenne, deben esperar los resultados de las
pruebas clínicas apropiadamente realizadas.
Ya soy un paciente de Duchenne mayor. ¿Habrá una terapia para mí también?
Obviamente, una terapia será más exitosa si más temprano es empezada, mientras
todavía hay muchos músculos presente. En mi opinión, no hay certeza que los
músculos que ya han desaparecido y han sido reemplazados por tejido graso y
conectivo, todavía puedan ser restituidos.
Por otro lado, hay señales del equipo del Profesor Jacques
Tremblay en Québec City en Canadá, que la vieja transferencia de mioblastos
- ahora llamada transferencia de células miogénicas - trabajará también en
pacientes con Duchenne más viejos. Esto ya ha sido tratado en un paciente de 27
años. A los científicos canadienses les gustaría probar esta técnica en
pacientes no tan mayores, menores a 18 años, pero sus estudios planeados no han
sido aprobados por razones éticas.
Hay un número de posibilidades terapéuticas no-genéticas, que
he descrito en mis informes, p.e. la inhibición de miostatina, el aumento del
IGF-1, corticoesteroides combinados con ciclosporina, Idebenone, y Protandim.
Todos estos métodos, una vez que estén trabajando realmente, también deben ser
aplicables en los pacientes más viejos. Pero probablemente, algunos músculos
deben entonces todavía estar presentes.
Omisión de Exón.
La mutación en el gen de la distrofina de mi hijo es precisamente
conocida. ¿La omisión de exón le ayudaría? ¿Y si eso es cierto, que exón o
exones tendrían que ser omitidos?
Uno puede responder a estas preguntas si uno mira cuidadosamente la secuencia
del ADNc del gen de la distrofina. El ADNc es llamado así porque uno lo obtiene
de la parte donde es copiado el ARNm en la estructura de ADN con enzimas
especiales. Por lo tanto, el ADNc contiene solamente los exones unidos sin los
intrones entre ellos. Usted puede ver la secuencia entera del ADNc en las
páginas de Internet de distrofia muscular de Leiden:
www.dmd.nl/seqs/murefdmd.
En la última página de mi informe de Cincinnati, usted
encontrará un ejemplo detallado de la omisión del exón 46 cuando el exón 45 esta
delecionado, p.e. esta faltante. Si usted comprende este ejemplo, usted podrá
determinar de esta secuencia qué exón o exones deben ser omitidos para devolver
el marco de lectura después de cualquier otra deleción. Una lista con las
respuestas directas – y así usted no tiene que revisar la secuencia - puede ser
encontrada en la tesis del Dr. Annemieke Aartsma-Rus quien trabaja en el
equipo de investigación de la Dra. Judith van Deutekom. Si usted desea,
puedo enviarle esta lista por correo electrónico.
Estoy escribiendo mis respuestas a las varias preguntas con
el primer nombre del niño añadido, si es que lo sé. Es importante entender que
estas respuestas solamente pueden ser teóricas. Están basadas en los datos de
los experimentos con cultivos de célula musculares y con ratones y perros
distróficos. Solamente las pruebas clínicas en pacientes pueden demostrar si un
tratamiento de omisión de exón en especial dará los mismos resultados positivos
en niños con Duchenne. Y las primeras pruebas clínicas con omisión de exón
apenas están comenzando.
Julian tiene una deleción del exón 45, esto significa,
que el exón 46 tiene que ser omitido. He explicado la omisión de exactamente
este exón 46 en la última página de mi informe de Cincinnati. ¡Por favor léalo!
En el gen de la distrofina de Simón, todos los exones
del 45 al 52 están faltantes. El exón 49 no fue mencionado en el informe del
análisis del gen, pero sería inusual si dos secciones diferentes de exones están
faltantes simultáneamente. Solamente el siguiente exón 53 debe ser omitido, y no
varios exones, para restituir la síntesis de distrofina.
David tiene deleciones en todos los seis exones del 45
al 50. El exón 51 debe ser omitido, y este es exactamente el exón que uno trata
de omitir en las primeras pruebas clínicas en Holanda e Inglaterra. Esto quiere
decir que David será probablemente uno de los primeros en beneficiarse de esta
técnica.
El hijo de Sridhar en Nueva Delhi tiene una deleción
de los exones del 46 al 51, resultando en un cambio del marco de lectura. Por lo
tanto, una distrofia Duchenne debe desarrollarse. Omitir el exón 45 repararía el
marco de lectura.
Randy tiene una mutación puntual dentro del exón 17,
pero no conozco la naturaleza exacta de esta mutación. Uno tendría que omitir
tanto al exón 17 como al 18 para devolver el marco de lectura. Pero si la
mutación puntual creara una de las tres señales de parada en el gen de la
distrofina, TGA, TAG o TAA, entonces posiblemente el PTC124 ayudaría si
realmente trabaja eficazmente.
Noel tiene una mutación puntual en el exón 40. Aquí,
uno solamente debe omitir este exón 40. El resto de la respuesta sería el mismo
que para Randy.
Nadim tiene una mutación puntual en el exón 74 que ha
causado la señal prematura de parada TAG. En este caso, el PTC124 ayudaría o uno
podría omitir el exón 74 entero de, entonces la señal de parada sería eliminada.
En el gen de Larry, el exón 3 está faltante. Esta
deleción no cambia el marco de lectura, porque ambos bordes de la secuencia de
este exón están entre dos codones enteros de un aminoácido. Larry debe
desarrollar una distrofia Becker. Esta mutación tiene relación con un extremo de
la proteína distrofina, y uno no sabe aún si esto resultaría en una enfermedad
más grave que una distrofia Becker normal. Los bancos de datos, que están siendo
ahora establecidos, permitirán pronosticar posteriormente - cuando un número
suficiente de pacientes sean registrados - las consecuencias clínicas de una
cierta mutación. Sin embargo, uno también debe darse cuenta que pacientes con
mutaciones idénticas, por ejemplo, hermanos con Duchenne, pueden tener síntomas
clínicos totalmente diferentes. Por lo tanto, la ausencia o el cambio
estructural de la distrofina no siempre al parecer es la única causa para el
curso clínico de la enfermedad.
En el gen de la distrofina de Manuel, una duplicación
de lo exones del 8 al 12 ha sido encontrada. Esto ha cambiado el marco de
lectura, y Manuel, ahora de 9 años, tiene ya síntomas típicos de Duchenne.
Después de una biopsia, un análisis de distrofina fue hecho, y ninguna
distrofina pudo ser encontrada. Los investigadores holandeses ya han tratado de
reparar las duplicaciones por omisión de exón en experimentos de laboratorio.
Esto no es fácil, pero parece funcionar en principio. En el caso de Manuel, uno
tendría que sacar una de las dos series de exones del 8 al 12 omitiéndolas, o
sería suficiente omitir solamente el segundo exón 8, pero no el primero. Que
tanto esto trabajará en el niño, no puede decirse. Sin embargo, el desarrollo de
tales terapias complicadas probablemente no empezará antes de que la omisión de
exón normal de deleciones este disponible como una terapia terminada para los
niños afectados.
Cuando el marco de lectura es cambiado, entonces el niño tiene distrofia
Duchenne porque una señal de parada prematura ha aparecido y ninguna distrofina
es hecha. Y cuando no esta cambiado, entonces una distrofia Becker se
desarrollará porque no habrá ninguna señal de parada prematura pero la
distrofina será más corta de lo normal. ¿Esta regla es siempre verdadera o hay
excepciones?
Para Steffen que nació en 1982 y quien ahora tiene 25 años de edad, la DM
Duchenne fue diagnosticada después de una biopsia en 1986, pero en ese momento,
el gen acababa de ser descubierto y la distrofina no era todavía conocida. El
pudo caminar hasta que tenia 15, incluso ahora no necesita respiración mecánica,
y tiene solamente una escoliosis leve. El todavía se considera "muy en forma".
En 1989, el Profesor Raimund Forst, en ese momento todavía en la
universidad de Aachen en Alemania, realizo con éxito la operación Rideau para la
corrección de las contracturas de Steffen. Un análisis genético en 1994
descubrió que los cuatro exones del 3 al 6 estaban faltantes en su gen de la
distrofina. Esto significa que el marco de lectura esta cambiado después de la
deleción, y que Steffen debe tener distrofia muscular Duchenne. Pero su
enfermedad parece se desarrolla en una manera mucho más leve. Aparentemente,
tales excepciones parecen ocurrir de vez en cuando.
En diciembre del 2006, el internacionalmente conocido
especialista clínico el Profesor Victor Dubowitz, en Londres describió en
"su" revista Neuromuscular Disorders, Vol.. 16, paginas 865-866, un niño de
cuatro y medio años que se desarrolla clínicamente como un paciente con Becker
aunque tiene una duplicación de los exones del 18 al 30 que cambió el marco de
lectura y por lo tanto, no tiene ninguna distrofina en sus músculos.
Profesor Dubowitz cierra con las palabras: "Si su curso
clínico se volvió más leve de los esperado para los resultados genéticos
moleculares e inmunohistoquimicos, los científicos del laboratorio tendrán que
un día chocar sus cabezas juntos para proveer algunas explicaciones viables."
¿Cuán a menudo será necesario inyectar un fármaco de omisión de exón, un
AON?
Esta pregunta también es discutida en mis informes. Depende del tiempo que los
AONs sean estables dentro del tejido muscular. Los cálculos aproximados van de
una vez por mes a una vez por año. Esto sólo puede ser determinado en los
estudios clínicos. La ventaja del método desarrollado por Luis Garcia en
Francia sería que los AONs serian hechos constantemente por genes transferidos,
p.e., entonces, idealmente, solamente un solo tratamiento sería necesitado. Los
detalles pueden ser encontrados en mi informe sobre la conferencia de Londres. .
¿Para cada uno de los AONs será necesario pasar todas las fases de
estudios clínicos? ¿Esto no requeriría otra vez mucho tiempo y dinero?
Obviamente, uno tratará de evitar esto. Pero nadie sabe si las autoridades en
los diferentes países aceptarán pruebas abreviadas. Aunque los diferentes AONs
tienen una estructura química similar, tienen secuencias de bases diferentes. Y
éstos podrían obstruir genes diferentes. Por lo tanto, uno no podrá evitar las
pruebas clínicas. Sin embargo, la experiencia cada vez mayor hará esto más fácil
y limitará el tiempo y gastos indudablemente.
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Investigación de una terapia para Duchenne: Preguntas y Respuestas.