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Mejoras Musculares a Largo Plazo se Muestran en Estudio de Terapia Génica en Ratones

Traducción y adaptación por: Ricardo Rojas C.
Del original en idioma Ingles de: Ohio State Research News
Fuente de la información en la Web:
http://researchnews.osu.edu/archive/follmuscle.htm

Columbus, Ohio, EUA. Marzo 10, 2008 - Inyectando un gen responsable de hacer una proteína específica en un ratón, que es usado como un modelo para la distrofia muscular, puede conducir a mejoras a largo plazo en el tamaño del músculo y fuerza del animal, un nuevo estudio lo muestra.

Investigadores que investigan la entrega génica del gen de la proteína en animales, sugieren que los resultados justifican probar el mismo enfoque en pruebas clínicas humanas para enfermedades relacionadas con el deterioro muscular, incluyendo distrofia muscular Duchenne, la forma más común del desorden infantil.

Científicos usaron un virus seguro para entregar el gen de una proteína llamada follistatina en los músculos de la pata de ratones jóvenes y más viejos, que tienen un trastorno similar a la distrofia muscular Duchenne humana (DMD). La proteína impide la actividad de la miostatina, identificada en investigación previa como una proteína que limita el crecimiento del músculo. Ratones tanto jóvenes como viejos tratados con la terapia respondieron con un aumento de la masa muscular y mejoras en la fuerza.

Debido a que los ratones más viejos en el estudio respondieron bien a la proteína, la terapia podría dar esperanza para pacientes viejos con DMD, que tienen pocas opciones de tratamiento una vez que sus músculos han experimentado degeneración progresiva, dijo el investigador principal Brian Kaspar, un profesor adjunto de pediatría en la Universidad de Ohio State.

"Estos estudios son importantes dado que había un efecto funcional en la mejora del músculo incluso cuando tratan en etapas posteriores en el modelo de ratón", Kaspar dijo.

El estudio también echa una rara mirada larga a los efectos de la terapia.

"Muchos estudios no valoran una terapia durante un espacio de tiempo de dos años. En nuestros estudios, los efectos benéficos persistieron durante los dos años que valoramos", Kaspar dijo. "Además, este estudio a largo plazo muestra que no había ningún problema de seguridad obvio con el virus de terapia génica o la proteína terapéutica, follistatina."

La investigación es reportada en línea en la edición semanal de la revista Proceedings of the National Academy of Sciences.

La DMD afecta a aproximadamente a uno de cada 3,500 varones, que puede mostrar los primeros síntomas de degeneración de músculo y típicamente perder la habilidad de caminar entre los 6 y 12 años la edad. Con la enfermedad progresiva, la mayoría de los pacientes mueren de insuficiencia respiratoria o desorden cardíaco en sus 20s. Las niñas pueden llevar el gen que causa la enfermedad, pero la mayoría no tiene ningún síntoma.

Los ratones usados en este estudio como modelo para DMD son llamados ratones mdx. Los ratones mdx más viejos recibieron la terapia cuando tenían 210 días de edad, por lo menos un mes después mostraron los distintivos importantes de su enfermedad, incluyendo inflamación y fibrosis. Cuando tenían 560 días de edad, los ratones tratados indicaban músculos robustos, con el tamaño de la fibra muscular aumentado, inflamación reducida y menos cicatrización comparado con ratones mdx de control.

En estudios de ratones mdx más jóvenes, la terapia fue administrada cuando tenían 3 semanas de edad. A la edad de 5 meses, tenían una masa corporal más grande y un peso muscular más alto en comparación con otros animales.
Los ratones usados para la comparación fueron tratados con el gen de una proteína fluorescente inactiva, que permitió que los investigadores monitorearan qué células estaban afectadas por la técnica de terapia génica experimental.

Antes de evaluar la follistatina en ratones mdx, los científicos evaluaron la proteína primero en ratones normales y descubrieron que después de 725 días ellos, también, habían incrementado su masa muscular y mejorar la fuerza de agarre cuando comparaban con ratones sin tratar.

Los aumentos musculares resultantes en todos los ratones tratados eran evidentes en el sitio de la inyección así como en los músculos tricep, significando que la terapia podía afectar otras células musculares en el cuerpo. Para entregar el gen de la proteína, los científicos usaron un virus adeno-asociado que había sido manipulado para encontrar su camino a las células objetivo sin promover cualquier esparcimiento del virus mismo.

Investigación previa ha mostrado que sólo eliminar la miostatina no es suficiente para mejorar la función muscular en músculos de pacientes con DMD más viejos, cuando la degeneración progresiva ha comenzado. Pero el tratamiento de follistatina en este más reciente estudio parecía hacer más que sólo inhibir los efectos de la miostatina.

"Esta proteína condujo a un aumento del músculo, incrementó la fuerza y bajó los efectos de la inflamación y fibrosis", Kaspar dijo. "Debido a esos efectos, creemos que podría ser potencialmente útil para los pacientes de distrofia muscular Duchenne más viejos. Y estos resultados parece se traducen a otras enfermedades de deterioro muscular y envejecimiento, así que tiene el potencial de ayudar a una población más grande de pacientes."

Los investigadores escogieron un tipo específico de follistatina, conocido como la variante humana FS-344, en parte por razones de seguridad, porque algunas formas de la proteína habían sido vinculadas con afectar la función reproductora. Después de dos años, la terapia en estos estudios no indicaba ningunos efectos sobre la función reproductora o la función cardiaca en los ratones.

Kaspar está entre investigadores en el Centro para Terapia Génica dentro del Instituto de Investigación en el Hospital Infantil a Nivel Nacional en Columbus, Ohio, evaluando otro tipo de terapia génica en pacientes con DMD en el que las propiedades del gen que esta faltante, la distrofina, son reemplazadas.

"El daño muscular que los pacientes de DMD más viejos han experimentado puede impedirlos de tener una corrección génica. Pensamos que la combinación de terapias podría ser otro paso en la investigación con respecto a pacientes con Duchenne más viejos, y la follistatina podría ser parte de esa combinación", dijo Jerry Mendell, un coautor de estos nuevos estudios, profesor de pediatría en Ohio State y director del Centro para Terapia Génica en el Hospital Infantil a Nivel Nacional.

Kaspar y Mendell dirigieron la investigación con Amanda Haidet, Liza Rizo, Chalonda Handy, Priya Umapathi, Amy Eagle, Chris Shilling, Daniel Boue, Paul Martin y Zarife Sahenk, todos del Instituto de Investigación en el Hospital Infantil a Nivel Nacional. Martin, Sahenk, Mendell y Kaspar son también cuerpo docente para el programa de graduados de neurociencias de Ohio State. Haidet y Handy son estudiantes en el programa integrado de graduados de ciencia biomédica de Ohio State, donde Kaspar es también un miembro del cuerpo docente.

Esta investigación fue respaldada por el Proyecto A.L.S, la Asociación de Miositis, Roger Stevens y el Premio Nacional de Servicio de Investigación.

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