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Bloqueo de miostatina por salto de exón (omisión de exón, exon skipping) promete para una amplia gama de condiciones musculares

Traducido y adaptado por: Ricardo Rojas C. para Upa! Cura Duchenne
Del original en idioma Ingles de: Muscular Dystrophy Campaign News
Fuente de la información en la Web:
http://www.muscular-dystrophy.org/news/2884_myostatin_exon_skipping_shows_promise_for_a_wide_range_of_muscle_conditions

Viernes 29 de Octubre 2010 -
El Profesor George Dickson ha utilizado la tecnología de salto de exón en ratones para bloquear la actividad de la miostatina, una proteína que impide el crecimiento de músculos más grandes y fuertes. Los científicos creen que al bloquear la actividad de la miostatina, podría ser posible aumentar el tamaño y fuerza muscular en personas con enfermedades musculares. El equipo descubrió que pequeños trozos de ADN llamados oligonucleótidos en antisentido (AOs), fueron capaces de inactivar la miostatina en las células musculares cultivadas en el laboratorio. La inyección de los AOs en el torrente sanguíneo de ratones sanos, fue capaz de aumentar el tamaño de uno de los tres músculos que se analizaron. Esta investigación ha demostrado el principio de que la tecnología de salto de exón se podría utilizar para controlar la actividad de la miostatina.

La miostatina es una proteína producida naturalmente por el cuerpo. Es un inhibidor del crecimiento del músculo y, junto con otras proteínas que promueven el crecimiento muscular, trabaja para mantener el tamaño y la fuerza del músculo dentro del rango normal. Los investigadores han demostrado en animales, que el bloqueo de la actividad de la miostatina hace que los músculos aumenten en fuerza y tamaño. Este enfoque es atractivo porque puede ser una forma útil de  generar músculos en personas con enfermedad muscular, ayudando a aumentar su fuerza muscular.

Los científicos han investigado una serie de métodos para bloquear la actividad de la miostatina, incluyendo un fármaco potencial llamado ACE-031, que su prueba clínica se inició en mayo. Un enfoque de  terapia génica con un virus también ha obtenido recientemente la financiación para un ensayo clínico.

El profesor Dickson decidió investigar mediante el salto de exón bloquear la actividad de la miostatina, siguientes investigaciones recientes sugieren que esta tecnología podría ser utilizada para bloquear la actividad de ciertos genes. El salto de exón se encuentra actualmente en ensayos clínicos para la distrofia muscular Duchenne, tanto en el Reino Unido y Europa, donde los AOs están siendo utilizados para restaurar la producción de la proteína distrofina. Los resultados iníciales han sido prometedores y el tratamiento ha sido bien tolerado por los participantes en el ensayo. Hay dos diferentes composiciones químicas de los AOs que se están probando en estos ensayos clínicos.

El salto de exón funciona mediante una ocultación parcial de un gen – un exón - de modo que la célula se lo salta (lo omite) cuando la proteína se produce. En el caso del salto de exón para la distrofia muscular Duchenne, los AOs están diseñados específicamente para saltar la parte del gen de la distrofina que contiene un error, lo que permite una versión reducida pero funcional de la proteína que se hizo. La misma tecnología se puede aplicar a un gen sano para interrumpir las instrucciones y prevenir la producción de proteínas. En esta nueva investigación los AOs fueron diseñados para bloquear la actividad del gen de la miostatina al saltar un exón e interrumpir el código de ADN para que la célula ya no haga más proteína miostatina.


¿Qué muestra la investigación?

El gen de la miostatina tiene tres exones; el profesor Dickson sugirió que al hacer que la célula se salte el segundo exón del gen de la miostatina, ya no sería capaz de leer las instrucciones y así la proteína miostatina no podría ser producida. Si ninguna proteína miostatina se produce, los músculos deberían ser capaces de crecer más grandes. Para saber cómo se compara con el salto  de exón en el ensayo clínico para la distrofia muscular Duchenne, vea nuestra sección de FAQ.

Los investigadores diseñaron y probaron una serie de AOs basados en las diferentes químicas usadas en los ensayos clínicos para distrofia muscular Duchenne. Ellos encontraron que todos los parches probados fueron capaces de inducir el salto de exón de la miostatina en las células musculares cultivadas en el laboratorio, pero en diversos grados. Las células tratadas con los AOs se multiplicaron en número con más rapidez.

Posteriormente, el equipo se trasladó a ver el efecto de los AOs en ratones sanos. Inyectaron los AOs en el torrente sanguíneo de los ratones y pudieron detectar salto de exón de la miostatina en el músculo. Se midió el tamaño de tres diferentes músculos en la pata y el tamaño de uno de ellos resultó ser mayor - el músculo sóleo. El profesor Dickson sugirió que sólo uno de los músculos aumento de tamaño, porque la miostatina es particularmente activa en el músculo sóleo por lo que una mayor diferencia se vio cuando fue inactivada. Para aumentar el tamaño muscular en el cuerpo la dosis de AOs y la frecuencia de administración necesita ser optimizada.

¿Qué significa esto para los pacientes?

Los resultados de este estudio representan la prueba de principio, en el ratón, que el salto de exón se podría utilizar para bloquear la actividad de la miostatina. Es posible que este enfoque pudiera ser usado para una variedad de trastornos neuromusculares, aunque tendrá sus limitaciones, ya que no quiere decir que el defecto genético sea reparado, ni implica la adición de una copia sana del gen defectuoso en las células musculares. Este enfoque puede funcionar mejor en conjunto con otros tipos de terapia, para que tanto la causa principal de la condición muscular sea tratada y la fuerza y el tamaño muscular sea acumulado.

Uso del salto de exón para bloquear la actividad de la miostatina puede tener ventajas sobre algunos de los otros métodos que se están desarrollando para inhibir la producción de miostatina. Ya se sabe de los últimos ensayos para distrofia muscular Duchenne, que los AOs son bien tolerados en los seres humanos. Algunos de los otros enfoques, como la terapia génica y el uso de anticuerpos para bloquear la miostatina, podrían causar una reacción inmune y evitar así que la terapia actué, o producir efectos secundarios indeseables para el paciente.

Estos son experimentos preliminares realizados en ratones sanos y no modelos de ratón de la enfermedad muscular, trabajo posterior se tendrá que hacer para determinar qué tan bien los AOs pueden funcionar en el músculo dañado. Está claro que debemos seguir trabajando para aumentar la eficiencia del salto de exón para controlar la miostatina en todos los músculos del cuerpo. Esto, sin embargo, representa un comienzo prometedor.

El Prof. George Dickson, dijo:
Estamos muy contentos y emocionados por estos resultados que sugieren que la pérdida de masa muscular y debilidad general, que se asocia a muchas enfermedades neuromusculares, pueden ser susceptibles de tratamiento por el salto de exón de la miostatina. En el caso de la distrofia muscular Duchenne, prevemos un cóctel de fármacos de salto de exón, dirigidos tanto a la distrofina y la miostatina, al mismo tiempo. Este enfoque ofrece la posibilidad no sólo para rescatar a los músculos de la deficiencia de distrofina, sino también para recuperar el tamaño y fuerza muscular.

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