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Científicos desarrollan nueva forma de hacer crecer células madre adultas en cultivo

Traducido y adaptado por: Ricardo Rojas C. para Upa! Cura Duchenne
Del original en idioma Ingles de: Stanford University News
Fuente de la información en la Web:
http://med.stanford.edu/ism/2010/july/muscle-stem.html


Investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de Stanford, han desarrollado una técnica que creen ayudará a los científicos a superar un gran obstáculo del uso de células madre adultas para tratar la distrofia muscular, y otros trastornos de desgaste muscular que acompañan el envejecimiento o enfermedad: Ellos han descubierto que el crecimiento de células madre de músculo en una matriz sintética especialmente desarrollada, que imita la elasticidad del músculo real, les permitió mantener sus propiedades de auto-renovación.

"Las células no existen normalmente en contacto con un plato rígido de cultivo celular", dijo Helen Blau, PhD, Profesora Donald E. y Delia B. Baxter, y miembro del Instituto Stanford para Biología de Células Madre y Medicina Regenerativa. "Se asientan en tejido blando. Al imitar este entorno realmente podemos influir en su función y les permite renovarse a sí mismas en formas que nunca habíamos podido lograr antes”.

Las células madre adultas ya existen en el cuerpo, y son importantes en la regeneración de tejidos como la sangre, los músculos y las neuronas en el cerebro. Pero los científicos han luchado para producirlas en cantidades necesarias para las terapias, porque las células se diferencian y pierden su capacidad de convertirse en otras tan pronto se les coloca en un plato de cultivo de tejidos. Este nuevo método de cultivo de células crea una manera de estudiar el comportamiento de muchos tipos de células madre adultas en el cultivo, y puede revolucionar la capacidad de producir estas células para terapias futuras, dicen los investigadores.

Blau es la autora principal de la investigación, publicada en Internet el 15 de julio en Science Express. El becario postdoctoral Penney Gilbert, PhD, y la estudiante graduada Karen Havenstrite comparten la primera autoría del trabajo.

La auto-renovación, o la capacidad de convertirse a la vez en otra célula madre y una célula hija diferenciada, es un rasgo característico de las células madre. Esta capacidad es necesaria para un pequeño número de células, por ejemplo, reconstruir totalmente el espectro de tipos de células sanguíneas necesarias para regenerar el sistema inmunológico de un paciente, después de la quimioterapia, de contribuir con éxito a la generación a largo plazo de nuevo tejido muscular sano. Hasta ahora, sin embargo, todos los intentos de cultivar estas y algunas otras células madre adultas, como las células madre sanguíneas, en cultivos han resultado en que las células se diferencien en otras más especializadas -, pero menos útiles terapéuticamente - células progenitoras. Esta diferenciación constituye un obstáculo importante para el tratamiento de enfermedades de desgaste muscular, para el uso de sangre de cordón umbilical o para tratar los cánceres de la sangre.

Los investigadores se preguntaron si la forma en que las células están presentes normalmente en el cultivo podría ser el problema. Después de todo, como Blau señaló, las células se utilizan para codearse con comodidad con sus vecinos en todos los lados, en lugar de estar extendidas y ancladas en una placa de cultivo de plástico rígido que es 100,000 veces menos elástico que el músculo real.

Para averiguar si las células serían más felices en una suave, más mullida superficie, tenían que desarrollar un sistema completamente nuevo de cultivo. Se dirigieron a un material llamado hidrogel, que se compone de un entramado de polímeros de polietileno glicol llenos de agua. Disminuyendo el porcentaje de moléculas de polímeros la mezcla hace la matriz resultante más elástica y oscilante, el aumento lo hace más denso y rígido.

El hidrogel se utiliza a menudo como andamio para hacer crecer células en matrices bi y tridimensionales, útiles para la ingeniería de tejidos. Pero debido a que puede hincharse con el tiempo, no fue posible calibrar con exactitud la cantidad de proteínas y otros componentes necesarios para mantener las células en este tipo de experimento. Gilbert y Havenstrite probaron con el sistema hasta que se acercaron a una versión que mantiene un volumen constante, lo que permite probar los efectos de geles de diferente elasticidad conteniendo la misma cantidad de proteínas. A continuación, hicieron patrones en el gel con cientos de pequeños huecos y añadieron una célula madre muscular recién aislada por hueco.

Después de dejar que las células crecieran durante una semana, los investigadores encontraron que en los geles más suaves o flexibles, que imitan la elasticidad del tejido muscular, había muchas más células que en los geles menos elásticos. Investigación más cercana mediante un algoritmo que desarrollaron para el seguimiento automático de células, mostró que no se debía a que las células se dividieron más rápidamente, sino porque muchas menos murieron durante el período de cultivo. El programa de ordenador, que hemos llamado el algoritmo de Baxter en honor de la Fundación Baxter que financió esta parte del trabajo, redujo el tiempo necesario para analizar los datos de la división celular en más de un 90 por ciento.

"Esto en sí mismo es un avance enorme", dijo Blau del software. "Hasta ahora había sido casi imposible hacer estos estudios sin tener que gastar medio año o más de puntuación manual de imágenes o películas de las células en cultivo. Ahora podemos descifrar exactamente cómo las células se dividen y se mueven. Como resultado, podemos empezar a estudiar todos los tipos de variables. "

Después de estudiar la dinámica de la división y muerte de las células madre de músculo, los investigadores comenzaron a estudiar los aspectos específicos de su biología. Ellos encontraron que las células cultivadas en la superficie más suave, eran menos parecidas a aquellas en las superficies más duras en la expresion de un gen asociado a la diferenciación llamado miogenina. También eran capaces como las células madre de músculo recién aisladas, para contribuir al desarrollo de músculos de las piernas al ser trasplantadas a ratones receptores.

"Probar su función en los animales de este tipo es extremadamente importante", dijo Blau. "Es realmente la única manera de confirmar su capacidad de convertirse en musculo.

Para demostrar definitivamente que las células madre se auto-renovaban, Gilbert y Blau hicieron un experimento  de "doblete". En esta prueba, Gilbert permitió que sólo una célula se divida una sola vez, dando lugar a dos células hijas. Hay tres posibles combinaciones de este doblete resultante: dos células madre, una células madre y una célula progenitora, o dos células progenitoras. Las dos primeras representan la auto-renovación, la última no. (Una célula progenitora es una que puede diferenciarse en células más especializadas.)

Gilbert encontró que un tercio de las células cultivadas en el sustrato que imitaba al músculo, expresaba un gen específico en la célula madre muscular (lo que indica que al menos una de las dos células fue una célula madre), pero que sólo el 6 por ciento de las cultivadas en la superficie de plástico lo hacen. Además, cuando Gilbert trasplanto cinco dobletes (para un total de 10 células) a los ratones del sustrato que imitaba al músculo, las células se sintieron casa y comenzaron a contribuir al desarrollo de las fibras musculares en tres de 12 animales receptores. Cuando repitió el experimento con dobletes cultivados en superficies duras, ninguno de los animales demostró una inserción similar.

"Es evidente que las células cultivadas en las superficies más elástica tienen una mejor supervivencia y propiedades de auto-renovación, que las cultivadas en platos estándar de cultivo de tejidos", dijo Blau. "Llevamos a cabo nuestros experimentos con células madre de músculo, pero supongo que esto será cierto para otros tipos de células madre adultas también."

Además de explorar esta posibilidad en el futuro, los investigadores también investigaran la forma en que sus hallazgos podrían ayudar a avanzar a terapias para enfermedades como la distrofia muscular. "Los investigadores en realidad no tenía forma de cultivar estas células en el laboratorio antes", dijo Blau. "Estos resultados nos puede permitir un día reponer los músculos de los pacientes con distrofia muscular y otras enfermedades de desgaste muscular con células madre sanas."

Además de Gilbert, Havenstrite y Blau, otros investigadores de Stanford que contribuyeron al trabajo incluyen Alessandra Sacco, PhD, una becaria postdoctoral formada en el laboratorio de Blau, quien ahora está en el Instituto de Investigaciones Médicas Sanford-Burnham en La Jolla, California; el estudiante de pregrado Nghi Nguyen; la asistente de investigación Peggy Kraft; el analista de datos Klas Magnusson; y profesor de ciencias de la computación Sebastián Thrun, PhD.

La investigación fue financiada por los Institutos Nacionales de la Salud de EUA, el Instituto de California para la Medicina Regenerativa, La Sociedad de Leucemia y Linfoma, la Fundación Nacional de Ciencias, Programa de Stanford Bio-X, la Fundación de Investigación de Diabetes Juvenil, la Asociación de Distrofia Muscular y la Fundación Baxter.

Más información acerca del Departamento de Microbiología e Inmunología de Stanford, que también apoyó el trabajo, está disponible en http://microimmuno.stanford.edu/.

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