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Home Noticias y Articulos sobre Investigaciones Distrofia Miotónica Investigan compuestos enfocados a distrofia miotónica 11/2008
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Científicos exploran nuevos compuestos enfocados a distrofia muscular miotónica
Científicos han identificado una prometedora serie de nuevos compuestos en la lucha contra la distrofia muscular miotónica.


Traducción y adaptación por: Ricardo Rojas C.
Del original en idioma Ingles de: University of Rochester MC News
Fuente de la información en la Web:
http://www.urmc.rochester.edu/pr/news/story.cfm?id=2290


19 de noviembre de 2008 - Usando una técnica de descubrimiento de fármacos en la que moléculas compiten entre sí para acceder al objetivo – la cadena de ARN tóxico que causa la forma más común de distrofia muscular en adultos - un equipo del Centro Medico de la Universidad de Rochester ha identificado varios compuestos que, en el laboratorio, bloquea el acoplamiento no deseado de dos moléculas que es la raíz de la enfermedad.

El trabajo fue publicado en línea el 7 de noviembre en la revista Journal of the American Chemical Society.

"Este descubrimiento nos da, por primera vez, una molécula cuyo objetivo es el ARN problemático en la raíz de la distrofia muscular miotónica", dijo Benjamin Miller, Ph.D., el químico que dirigió el estudio. "Este es un primer paso hacia el desarrollo de una molécula similar a un fármaco que tal vez podría utilizarse algún día para tratar la enfermedad. Esta molécula líder proporciona un marco para seguir avanzando. "

Miller lidera un equipo que está desarrollando pequeñas moléculas que se dirigen a las pequeñas cadenas de ARN. Señala que los fármacos más comúnmente tienen de objetivo proteínas o ADN, pero el ARN ofrece un objetivo atractivo para algunas enfermedades.

"El campo de descubrimiento de fármacos es ampliamente abierto cuando se trata de ARN, que es una molécula muy difícil para tener como objetivo", dijo Miller, quien es un profesor asociado en los departamentos de Dermatología, Ingeniería Biomédica, y Bioquímica y Biofísica.

El trabajo es el último de una serie de desarrollos en los que un equipo de Rochester dirigido por el neurólogo Charles Thornton, MD, ha mostrado cómo un defecto genético crea los síntomas de la distrofia miotónica, que afecta aproximadamente a 35,000 norteamericanos.

"Este es un primer paso importante hacia el desarrollo de un tratamiento farmacológico para la distrofia miotónica. El mensaje de nuestros pacientes es alto y claro - empujamos hacia adelante lo más rápido posible", dijo Thornton, quien es co-director del Centro de Enfermedades Neuromusculares de la Universidad.

La enfermedad se caracteriza por debilidad muscular progresiva, y, eventualmente, muchos pacientes tienen dificultades para caminar, tragar y respirar. La enfermedad también afecta a los ojos, el corazón y el cerebro. Actualmente no hay tratamiento.

El error genético involucra una secuencia repetida de tres bases químicas. Las personas sanas tienen en cualquier parte desde cinco a 30 copias de una "tripleta repetida" conocida como CUG en el cromosoma 19, pero la gente con la enfermedad suelen tener cientos o miles de copias, una especie de tartamudeo molecular. Estas copias adicionales pasan a formar parte de moléculas largas, defectuosas de ARN mensajero que pueden erróneamente unirse a las proteínas y bloquear su función normal.

A principios de esta década, el equipo de Thornton descubrió que el ARN mensajero defectuoso tiene un efecto tóxico en el músculo y tejido del corazón. El equipo encontró que el ARN tóxico se une fuertemente a una proteína crucial que conoce como "muscle blind" o MBNL1, impidiendo a la proteína desempeñar su función habitual, en última instancia conduce a los síntomas musculares de la distrofia muscular.

El objetivo de los médicos es liberar al MBNL1 en las células para que puedan seguir sus actividades normales, que incluyen la construcción adecuada de los canales de cloro de que son fundamentales para la función muscular normal.

Por lo tanto, Miller se estableció liberar al MBNL1 por el diseño de un experimento para buscar una pequeña molécula que detenga las copias extras CUG. Utilizando una técnica conocida como química dinámica combinatoria, Miller mezclo dos series de 150 compuestos, una en cuentas de polímero y otra en solución, y dejo que los componentes se conectaran entre sí en una especie de danza molecular, en medio de un mar de cadenas de ARN con "tripletas CUG repetidas ". La técnica, que ayudó a Miller a ser pionero hace más de una década, le permitió al mismo tiempo analizar el grado de eficacia con más de 11.000 combinaciones moleculares que podrían unirse al objetivo CUG de cadenas de RNA.

El equipo de Miller ordeno que combinaciones eran más exitosas que otras para acceder a las cadenas de ARN y se unía más estrechamente a ellas. Entonces, el equipo tomo las mejores y las puso en una solución que contenga tanto ARN con CUG repetida, como MBNL1. Las moléculas de Miller fueron capaces de romper la interacción entre los dos, con las mejores moléculas liberando a la mitad del MBNL1 - paso preciso que necesita ser tomado en pacientes con la enfermedad.

El equipo continúa con su trabajo, perfeccionando las moléculas en un intento de encontrar una que libere aún más eficazmente al MBNL1.

Además de Miller y Thornton, otros autores del documento incluyen al estudiante graduado Peter Gareiss, Ph.D., que se encuentra ahora en Yale; el asociado post-doctoral de investigación Krzysztof Sobczak, Ph.D.; el estudiante graduado Brian McNaughton, Ph.D., ahora en Harvard; y el estudiante graduado Prakash Palde. El trabajo fue financiado en parte por el Centro de Investigación Cooperativa de la Distrofia Muscular de la Universidad, que es financiado por los Institutos Nacionales de Salud de EUA.

 

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