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Conceptos clave


Reparando la filtración en distrofia muscular Duchenne

 

Traducción y adaptación por: Ricardo Rojas C.
Del original en idioma Ingles de: Parent Project MD
Fuente de la información en la Web:
http://www.parentprojectmd.org/site/DocServer/DocServer/
nrd2857.pdf

 

Abril 2009 - La distrofia muscular de Duchenne (DMD), un trastorno genético caracterizado por debilidad muscular rápidamente progresiva y deceso prematuro, sigue sin una cura y esta sólo limitada a terapias de apoyo. Ahora, escribiendo en la revista Nature Medicine, Bellinger y sus colegas revelan que el receptor muscular esquelético de ryanodina (RYR1) al estar defectuoso puede contribuir a la desregulación de la homeostasis de Ca2+ (iones de calcio) y daño muscular típico de esta enfermedad, lo que sugiere un nuevo objetivo terapéutico.

La DMD es la más común distrofia muscular, que es causada por la ausencia de la proteína distrofina. La consiguiente disrupción del complejo distrofino-glicoproteíco (DGC) sarcolemal, que normalmente constituye un vínculo crucial entre el citoesqueleto y la matriz extracelular, perturba la homeostasis citoplásmica (intercambio del interior al exterior y viceversa de la célula) de Ca2 +, lo que conduce a daños en las células musculares. Estudios anteriores han indicado la existencia de una filtración intracelular de Ca2 + en los músculos distróficos. El RYR1 es un canal de Ca2 + en el retículo sarcoplásmico del músculo esquelético que libera Ca2 +almacenados, que median la contracción muscular cuando es necesario. Con este conocimiento, Bellinger, y sus colegas pensaron en la hipótesis de que el RYR1 defectuoso puede contribuir a los niveles intracelulares anormales de Ca2 + y los subsiguientes efectos deletéreos en DMD.

Para explorar su teoría, los autores primero analizaron el complejo del RYR1 en el músculo extensor digitorum longus posterior del ratón con distrofia muscular ligada al cromosoma X (MDX), que carece de distrofina y así proveer un modelo de DMD. En ratones de 35 días de edad, en los que histológicamente la distrofia muscular es evidente, residuos de S-nitrosilación de cisteína en el RYR1 fueron significativamente mayores que en los ratones de control, probablemente debido al aumento de los niveles de óxido nítrico sintasa inducido. Este efecto se correlaciona con la falta de la proteína estabilizante del canal de Ca2 + llamada calstabina 1 (también conocida como FKBP12) del complejo, provocando una filtración de Ca2 + de los canales de RYR1.

A continuación, determinaron si la restauración de la función del RYR1 tiene efectos beneficiosos en ratones mdx. La administración subcutánea del estabilizador del canal RYR de liberación de Ca2 +, la 1,4-benzotiazepina derivativa de S107, por 2 semanas a ratones mdx de 4-5 semanas de edad, previno la falta de calstabina 1 del RYR1 S-nitrosilatado. El daño muscular fue probablemente disminuido, según lo sugerido por la disminución de la concentración sérica de creatina kinasa (un marcador de necrosis muscular) y la reducción de la activación de calpainas (que causan daño muscular). Efectos positivos sobre la función muscular fueron también observados: mejora en la fuerza de agarre de la extremidad anterior y tasa de descenso corriendo mayor. Es importante destacar que, la continuidad del tratamiento hasta 4 semanas mejoro las características musculares histológicas de distrofia.

A fin de evaluar las posibles mejoras en la función muscular, los ratones mdx fueron expuestos a la S107 en su agua potable de 7-10 días. El déficit en la producción de fuerza observada en los ratones mdx durante la contracción excéntrica fue restaurado, en conjunción con una frecuencia reducida de eventos de liberación espontánea de Ca2 +. Además, los ratones tratados pasaban más tiempo en una rueda de correr, logrando 50% de la velocidad máxima más alta, que los ratones no tratados. Por último, las mediciones in situ de la fuerza del músculo extensor digitorum longus revelo que la S107 aumento la fuerza específica, así como la resistencia a la fatiga.

Juntos, estos estudios indican que la inhibición de la filtración de Ca2 + del RYR1 pueden proteger al musculo DMD del daño muscular y mejorar su función.

Esto apunta a una posible nueva estrategia para el tratamiento de la DMD, con el potencial de efectos considerablemente más rápido que los actuales enfoques de la terapia génica pueden proporcionar.


 

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